在中国，乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤之首。
21世纪经济报道记者季媛媛 实习生郭之睿 上海报道 根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症数据，全球乳腺癌新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球第一大癌种。在中国，乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤之首。而这个群体中，有约70%的患者为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌。
疾病的复杂性给这类晚期乳腺癌治疗带来了巨大挑战。内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌经典的系统性治疗手段，然而，仍然有患者难免会出现原发或继发耐药，使得内分泌治疗疗效大打折扣。随着内分泌治疗联合分子靶向治疗的开展，CDK4/6抑制剂越来越成为其中的“重头戏”。
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近日，乳腺癌治疗产品凯丽隆®（琥珀酸瑞波西利片）获中国国家药品监督管理局批准，与芳香化酶抑制剂联合用药，作为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。作为目前国内唯一获批晚期一线绝经前适应症的CDK4/6抑制剂，凯丽隆®将为中国绝经前和围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供一种新的治疗选择，并带来更长生存期和更优生活质量的希望。
除凯丽隆外，目前，中国还有三款原研CDK4/6抑制剂获批上市，分别是辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利和恒瑞的羟乙磺酸达尔西利。有临床专家对21世纪经济报道记者分析指出，从大的格局来说肯定是个好事，因为患者能用到非常新的药物。而对个体来说，那么多CDK4/6抑制剂各自的特点、优势究竟在哪儿？依旧需要多方面的数据来印证。
疾病的复杂性带来巨大挑战
国际癌症研究机构的最新统计数据显示，2020年乳腺癌已超越肺癌，成为全球新发病例最高的癌症。仅2020年，中国新发乳腺癌病例就高达41.6万，死亡病例约11.7万，约占全球乳腺癌死亡病例17.1%。高发病率、死亡率下是乳腺癌患者面临的诊治难题。
相关研究数据显示，约有3%-8%的乳腺癌患者在初诊时即为晚期乳腺癌。30-40%的早期乳腺癌患者接受了手术和术后治疗仍会进展为晚期乳腺癌。一旦进展为晚期乳腺癌，患者往往无法治愈，5年生存率仅20%左右，中位总生存时间也只有2~3年。而在晚期乳腺癌的各种亚型中，HR+（激素受体阳性）, HER2-（人表皮生长因子受体-2）最为常见，约占60%左右。疾病的复杂性给这类晚期乳腺癌治疗带来了巨大挑战。
乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，癌细胞的生长受体内多种激素的调控。其中，雌激素在大部分乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用。内分泌治疗通过减少身体里雌激素的产生或者抑制雌激素与乳腺癌细胞结合，从而抑制这些细胞的生长和增殖，预防乳腺癌出现复发和转移，延长生存时间。
比起化学治疗，乳腺癌内分泌治疗的不良反应少，疗效较持久，凡不宜手术或放射治疗的原发晚期乳癌，雌激素受体ER和（或）孕激素受体PR阳性的乳腺癌患者，可单独或合并内分泌治疗。
内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌经典的系统性治疗手段，然而，仍然有患者难免会出现原发或继发耐药，使得内分泌治疗疗效大打折扣。随着内分泌治疗联合分子靶向治疗的开展，CDK4/6抑制剂越来越成为其中的“重头戏”。
上述临床专家指出，乳腺癌内分泌治疗的发展经历了相当长的时间，从最早的三苯氧胺到氟维司群，现在到CDK4/6抑制剂，治疗效果在不断增加。CDK4/6抑制剂的研发到第一个产品上市再到用于患者已经有一段时间了。
CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗可以达到双重抑制的效果。CDK4/6是包括雌激素受体（ER）在内的多条信号途径的共同下游靶点。在ER阳性乳腺癌中，雌激素信号传导导致了ER-Cyclin D1-CDK4/6 途径的活性增加，驱动细胞自G1期向S期进程进而引起细胞增殖，最终引起细胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。
临床研究也证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有显著的协同作用。一系列Ⅲ期临床研究（MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7、MONARCH-2、MONARCH-3、PALOMA-2、PALOMA-3及DAWNA-1）已确认，CDK4/6抑制剂对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者有明确的治疗获益。然而，除MONALEESA-7研究外，大部分一线治疗研究的OS尚无结果。而瑞波西利是唯一一个在3个III期临床研究（MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7）中都取得显著OS获益的CDK4/6抑制剂。
实际上，也是鉴于CDK4/6较好的临床获益，除凯丽隆外，目前，中国还有三款原研CDK4/6抑制剂获批上市，分别是辉瑞的哌柏西利（2018年7月）、礼来的阿贝西利（2020年12月）和恒瑞的羟乙磺酸达尔西利（2021年12月）。
CDK4/6抑制剂需持续探索适应症
根据中国乳腺癌发病情况来看，发病年龄呈现出“两个小高峰”：一个是在45-55岁，另一个是在65-75岁。
为了进一步探讨针对中国绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的循证医学证据，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授作为首席临床研究专家参与了在中国大陆开展的一项瑞波西利的多中心Ⅱ期桥接研究。在这项桥接研究中，有156例初始治疗的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被纳入绝经前队列，随机接受瑞波西利或安慰剂＋NSAI＋OFS（戈舍瑞林），研究结果显示达到了主要终点：瑞波西利组的PFS相较于安慰剂组延长了12.9个月，疾病进展或死亡风险降低32.8%。
在次要终点方面，瑞波西利组的ORR相较于安慰剂组提高了15.1%（53.6% vs 38.5%），OS尚未成熟。另外，在安全性方面，该桥接研究中瑞波西利的总体安全性与已知的安全性特征大致相似，并与全球研究基本一致，没有发生新的不良事件。
这项瑞波西利的中国桥接研究显示了令人鼓舞的疗效和良好的安全性特征，该研究结果作为全球关键MONALEESA系列研究的重要补充，提供了来自中国绝经前HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的数据，为国内的临床实践提供了可靠的依据。
邵志敏教授对21世纪经济报道指出，中国乳腺癌患者发病高峰早，大约在45-55岁之间，针对这部分侵袭性强、预后差的绝经前患者，需要合适的治疗方法。凯丽隆®联合内分泌治疗达到了中位总生存期（OS）58.7个月的超长生存获益，并在欧洲肿瘤内科学会-临床获益量表（ESMO-MCBS）中获得满分，意味着为HR+/HER2-晚期绝经前乳腺癌患者带来疗效与生活质量的双重获益。
“把乳腺癌作为一个慢性病来治疗以延长患者寿命，是我们主要的目的。特别是在内分泌治疗中，我们有很好的药物可以来缓解患者症状，让患者带瘤生存，能够使她的OS（肿瘤生存）得到很好的延长。晚期乳腺癌患者在过去基本上没有5年生存，现在将近有40%的患者，甚至于可以提高到50%的患者，哪怕是发生转移或复发，都可以达到5年。”上述临床专家也对21世纪经济报道记者表示。
凯丽隆对于HR+和HER2-晚期乳腺癌患者来说是一个新的可能。在这款药的后续潜力挖掘上，诺华创新药物中国总裁张颖对21世纪经济报道记者表示，积极探索绝经后的适应症是一大重要目标，公司需要探索绝经后的适应症。此外，在大家特别关注的辅助人群也会进行研究。
（作者：季媛媛 编辑：徐旭）
